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【そーせい】mGlu5もアルツハイマー向きなのか?

こんにちは。shiroshiroです。

本日の内容は筆者のちょっとしたメモ書きと思ってください。

すこし気になるものがありまして、それを自分用に書き残しておきます。

気になっているのはこちら。

中身を見ないと始まらないのですが、アルツハイマーに関するものです。(アミバさんいつもありがとうございます。)

これをひも解きながら、考えを垂れ流しつつ、メモにして残していきます。

見出し
・英グラスゴー大の新プロジェクト?
・アルツハイマーにmGlu5
・神経細胞は突破口に成り得るのか

英グラスゴー大の新プロジェクト?

リンク先のサイトは、「Find A PhD」という博士号(Doctor of Philosophy)を取得するための研究テーママッチングサイトです。

(こんなサイトあるんですね。個人的には、学士→修士→博士を大学でストレート  or 他大にいって修士→博士と取得するものかとばかり思っていました。日本人的考えなのかも。)

そして、このページはグラスゴー大学からのオファーでHeptaresが絡んでいます。タイトルは、

Defining novel G protein-coupled receptor targets in neurodegenerativedisease
神経変性疾患における新規Gタンパク質共役受容体標的の定義

担当教官は、Sophie.Bradley博士Andrew.Tobin教授

Tobin教授はHeptaresと関係のある先生で、直近では今年2月のGPR84の論文で登場しています。

ムスカリン関係でも論文を出している方なのですが、そんなTobin教授とBradley博士は何をするのでしょうか。

タイトルの「神経変性疾患」とは、アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS(筋萎縮性側索硬化症)、SCD(脊髄小脳変性症)のような疾患が代表的で、

"それぞれ特有の領域の神経系統が侵され、神経細胞を中心とする様々な退行性変化を呈する疾患群である。”

とされています。そして「新GPCRターゲットの定義」とはいったいなんでしょうか?

 

アルツハイマーにmGlu5

このプロジェクトは4年間のPhDスカラーシップの元、グラスゴー大の上記2名とHeptares Therapeuticsから2名、Kirstie Bennett博士、Alastair Brown博士がフォローします。

Alastair Brown博士はGLP-1論文の3rd authorとして出た方です。2017年5月にIRでリリースされているものです。役職はHead of Translational Sciences。

Translational Sciences(橋渡し研究):基礎研究から見出した種(シーズ)を、臨床開発・実用化まで幅広くつないでいく医学研究領域

Crystal structure of the GLP-1 receptor bound to a peptide agonist
ペプチドアゴニストに結合したGLP-1受容体の結晶構造
https://www.nature.com/articles/nature22800

2017.06.01 お知らせ
子会社 Heptares 社、ペプチド作動薬に結合した GLP-1 受容体全長の構造を初めて解明
https://ssl4.eir-parts.net/doc/4565/announcement/46615/00.pdf

Kirstie Bennett博士は直近の論文が無く、どういう方かわからなかったのですが、

ということで、OX1に関係した方のようです。(さすが。神々は頼りになります。)

 

そして、テーマが今回の重要なポイントです。

・プロジェクトの目的:
①アルツハイマー病などの神経変性疾患を引き起こす機序の理解を深めること。
②疾患の進行を遅らせる/停止させるための潜在的な新規治療標的を特定すること
・プロジェクトのポイント:
③GPCRメンバーである選択的グルタミン酸受容体5(mGlu5)受容体に焦点を当てる
④Heptaresによって開発された新規薬理学と、神経変性マウスモデルを一緒に使用。
神経炎症の調節および神経変性疾患の進行を評価をすること。

つまり、「アルツハイマー病でmGlu5がつかえないか」というテーマ設定がされています。

mGlu5ですか…という印象。納得しないわけではないですが、どうしてHeptaresはそう考えたのでしょうか。

 

神経細胞は突破口に成り得るのか

ここから、先はわたしの独り言の垂れ流しです。

 

そーせいでは、mGlu5 NAM(ネガティブアロステリックモジュレータ―)で、ALS(筋萎縮性側索硬化症)の第Ⅰ相治験が行われています。

ALSはちょうどいま国会で話題になっているやつですね。神経細胞が変性し、筋肉を動かすシグナルが出なくなることで、筋肉が動かせなくなるという恐ろしい病気です。

下のツイートでも書いていますが、mGlu5 NAM(HTL0014242)の狙いは、グルタミン酸から運動ニューロンを保護して、神経細胞が死ぬのを阻止する薬です。

グルタミン酸過剰説というのがありまして、「神経伝達物質の一つであるグルタミン酸が過剰に出すぎると、運動ニューロンが常に興奮状態になって、最後は疲れ切って死ぬ」という考え方があります。

Heptaresは「mGlu5がアルツハイマーのような脳内の神経細胞死にも関連している?」と考えているのでしょうか。

 

ただ調べてみると、どうやらアルツハイマーとグルタミン酸が関係していないわけではないようです。

その根拠にメマンチン(Memantine)という薬があります。

メマンチンはNMDAグルタミン酸受容体拮抗薬として、中度・重度のアルツハイマー病の治療薬として知られています。コリンエステラーゼ阻害剤に耐えられない or 禁忌である場合の選択肢だそうです。

そうすると、"グルタミン酸過剰説による脳神経細胞の死"というのも、アルツハイマーには関係あるのか、ないのか。「神経細胞の死は何によってもたらされるのか」大変興味深いです。

興味深いついでに、HTL0018318もそうです。
薬の過剰投与で、アセチルコリン過剰になった環境では何が起こっているのでしょうか?

グルタミン酸過剰説のように神経細胞は死ぬのでしょうか?

なぜ予期せぬガンにつながったのでしょうか?

 

…ちなみにアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を超強力にしたものは、いわゆるサリンVX神経ガスです。

ただし、この時出る症状は全身への神経麻痺です。急性でやると神経麻痺、じっくりやるとガンになるのでしょうか。

 

今回のM1の現象は、神経腫瘍学(Neuro-Oncology)の視点から行くと大変興味深いと思うんですけどね。

これをどぶに捨てるなんてもったいないと思うんですけどね。

どうするんでしょうかね。

 

わたしの独り言はここまでにしたいと思います。

おわり

 

※参考資料
グルタミン酸 http://www.tmd.ac.jp/mri/aud/resources/CLINICAL-NEUROSCIENCE.pdf
ストレスと自律神経の科学 http://hclab.sakura.ne.jp/nerve_gen_neuron.html
神経による筋収縮の指令-ニューロン http://www.tmd.ac.jp/artsci/biol/textlife/neuron.htm
神経細胞とシグナル伝達 http://bunseiri.michikusa.jp/Sinkeihp.htm

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