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Shiroshiroのバイオ株ノート

MiNA Therapeutics そーせいグループ

MiNA Therapeutics社のOTS2019学会発表の内容は

こんにちは。shiroshiroです。

 

そーせいHeptaresの学会発表や、AZD4635関連など、秋学会の情報がたくさん出て来ております。

これこそ実りの秋(？)ですね。

 

昨日はTwitter上で、MiNA Therapeuticsの学会発表をひたすら取り上げておりました。

その内容を取り上げつつ、少しいまのMiNA社の現状について確認していきましょう。

 

OTS2019学会

MiNA社の学会発表は、この秋シーズンだけでも、CICON19、ESMO2019などすでに2件は取り上げさせてもらっています。

そーせい、MiNA社もMTL-CEBPAで学会発表大量投下＆IR

こんにちは。shiroshiroです。 おとといのツイートラッシュは、QVM149だけでなく、MiNA Therapeutics社でもその製品の学会発表が出ております。 今回はそちらについて、すでにツ ...

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そして、今回の学会で3件目となりました。その学会が、

15th Annual Meeting of the OTS
(OTS：Oligonucleotide Therapeutics Society：オリゴヌクレオチド・セラピューティクス・ソサエティ)

というものです。一応ここでは、OTS2019で呼称します。年次総会のことですね。

少し前になってしまいますが、2019年10月13～16日の期間で開催されておりました。

 

前回記事のERNEST 1st meetigと併せたわけではありませんが、今回も発表としては4件でした。

①がん免疫療法：5つの遺伝子について活性化
②MTL-CEBPA(1)：薬剤が身体のいろいろな箇所に分布する報告
③GalNAc-saRNA：MTL-CEBPAとは異なる、NASH/NAFLD狙いの研究
④MTL-CEBPA(2)：骨髄細胞狙いの研究結果

①～③がポスター発表で、④はトークセッションでのプレゼンテーションでした。

 

OTS2019、ポスター3件の解説

【1件目】

「①がん免疫療法：5つの遺伝子について活性化」です。

Identification of small activating RNAs that can upregulate immune activation targets for cancer immunotherapy
ガン免疫療法の免疫活性化標的を上方制御できるsaRNAの同定

[Twitter本文]

遺伝子をアップレギュレート(上方制御)させ、がん免疫療法に使用できるかの研究。

つい最近の研究(↓)とやや似ている。標的遺伝子5つに対し、それぞれsaRNAを作成。

それぞれ、IL23A(4.9倍), IL-36g(3.5倍), OX40L(6.7倍), UCP2(1.9倍), APLNR(5.4倍)の上方制御を観測。

 

saRNAによって誘導された標的タンパク質の増加は、免疫蛍光,ELISA,western blotのいずれかの方法によって確認された。

要約すると、saRNA技術は五つの免疫ターゲットに適用され、腫瘍内注射や全身送達を介したデリバリーによって、がん免疫療法における新たなアプローチとなり得る。

[コメント]

MiNA社のsaRNA製品であるMTL-CEBPAを使っているわけではないようです。

saRNAによって、遺伝子をアップレギュレート(上方制御：活性化で理解すれば楽)させるのですが、その狙う遺伝子用にsaRNAをデザイン。

5種の遺伝子をうまく活性化させることが出来ているようです。

そして、活性化させた結果、狙って出そうとしていたタンパク質も無事に増加。

(↑ちゃんと機能している)

いまはまだ、理屈の部分を整えている段階ですので、動物や人への投与はまだ先となるでしょう。

 

【2件目】

「②MTL-CEBPA(1)：薬剤が身体のいろいろな箇所に分布する報告」です。

Investigating the biodistribution of MTL-CEBPA reveals delivery of small activating RNA into CD34+ cells and different types of immune cells in vivo
MTL-CEBPAの体内分布の調査結果、in vivo(体内)でのCD34+細胞など免疫細胞へのsaRNAの送達が明らかに

[Twitter本文]

いま第1b相中のMTL-CEBPAで、実はさまざまな場所の免疫細胞にsaRNAが届いているという話。

MTL-CEBPAは進行性肝細胞がん(HCC)で第1b相試験中。血液や骨髄でも発現の増加が分かっている。

 

in vivo(生体内)で複数の組織および細胞タイプに作用することを考慮し、体内分布に関する知識の拡大を試みた。

Wisterラットに、MTL-Cy3-CEBPAをSMARTICLES®に入れて注射。血液、骨髄、脾臓のさまざまなタイプの免疫細胞で、MTL-CEBPAの取り込みがあったが、リンパ球では取り込みが見られなかった。

 

結論として、MTL-Cy3-CEBPAはCD34+細胞と一部の骨髄細胞に送達できるが、リンパ球には送達できない。

これらのデータは、MTL-CEBPAが免疫系に調節的な影響を与えることが出来ることを示している。

 

届く、届かないのマップはこちらから。(+が多いほど届く)

Monocytes(単球：白血球の一種)
Macrophages(マクロファージ)
Dendritic Cells(樹状細胞)
Neutrophils(好中球：白血球の一種)
CD34+ cells(造血幹細胞)
T/B cells(T細胞、B細胞)

Bone Marrow(骨髄)
Spleen(脾臓)

[コメント]

こちらは、MiNA社の主力saRNAである、MTL-CEBPAのお話です。

基本姿勢として、一番最初にひとこと要約を入れるようにしているのですが、「MTL-CEBPAで、実はさまざまな場所の免疫細胞に届いている」とさえ、理解して頂ければいいと思います。

「MTL-CEBPAをSMARTICLE®に入れる」ことはいつもと変わりません。

ここでの学びは、「血液・骨髄・脾臓で取り込まれる。」「リンパ球には取り込まれない。」です。

 

脾臓は何かの役に立つでしょうか。未知数ですね。

リンパ球には取り込まれないというのは、別にネガティブなことではありません。

基礎研究の内容である限り、学びを得たことが何より重要と思います。

 

【3件目】

「③GalNAc-saRNA：MTL-CEBPAとは異なる、NASH/NAFLD狙いの研究」

Development of GalNAc-conjugated saRNA targeting HNF4A for treatment of metabolic disease
”代謝性疾患の治療のためのHNF4Aを標的とするGalNAc修飾saRNAの開発”

[Twitter本文]

超大物ターゲット、NASH(非アルコール性脂肪肝炎)とNAFLD(同脂肪肝疾患)を狙った新標的「HNF4A」を狙ったラット実験で有意な結果が出たとのこと。

肝細胞核因子4α(HNF4A)は、肝臓に豊富な転写因子であり、肝機能の主調節因子である。慢性肝疾患によってHNF4Aは下方制御され、障害のレベルと相関する。

 

そこで我々は、in vitro(試験管内)、in vivo(生体内)で齧歯類のHNF4A遺伝子を狙ったsaRNAを開発。

ポリアミドアミン(PAMAM)デンドリマーと複合させ、高脂肪モデルラットの体重、肝臓コレステロール、及び血糖を有意に減少させた。

 

NASH/NAFLDを治療するため、HNF4A saRNAの皮下注射の為、肝細胞に特異に送達するGalNAc修飾(※図)HNF4A saRNAを開発。

投与によって、肝臓でのHNF4A発現を上方修正した。用量およびスケジュールの最適化は現在も継続中。

これらのデータは、HNF4AがNASH/NAFLDの治療の有望な標的であることを示す。

[コメント]

「非アルコール性脂肪肝炎(NASH)」と「非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)」は非常に大きなテーマです。

基本的にどの治療薬候補にも、有望なデータが出ておらず、だれもこの領域に旗を置けていません。

ここ最近ではギリアドのselonsertibが第3相で失敗しました。(’19年2月)

 

本研究は、基礎研究レベルでラットを相手にしています。

MiNA社が作ったsaRNA品は、
「①げっ歯類のHNF4A遺伝子を狙ったsaRNA＋ポリアミドアミン(PAMAM)デンドリマー」と、
「②肝細胞(ヒト？)のHNF4A遺伝子を狙ったsaRNA＋GalNAc」の二つです。

GalNAc(N-アセチルガラクトサミン)は、肝臓で特に取り込まれやすいルアーとでも。

saRNAという竿と、GalNAcというルアー、魚が食いつくのではなく、肝臓が取り込みます。

 

①はラットの体重、肝臓コレステロール、及び血糖を下げたそうです。面白いですね。ヒトでこうなったらテレビが飛びつきそう。

②は狙い通り、肝細胞でのHNF4A遺伝子がアップレギュレートされたようです。今の段階では順調そうとだけ言っておきましょう。

 

トークセッションの4件目＋いまのラインナップ

【4件目】

「④MTL-CEBPA(2)：骨髄細胞狙いの研究結果」

Activation of CEBPA in myeloid cells by saRNA in HCC patients: The emergence of an immunomodulatory switch for anti-cancer therapy
”HCC患者のsaRNAによる骨髄細胞のCEBPAの活性化：抗癌療法のための免疫調節スイッチの出現”

[Twitter本文]

ここでは、CEBPA-saRNAを投与された患者のWBC(白血球)で観察された定量的変化を初めて提示する。

なお、現在HCCまたは続発性肝がんの患者を対象に第Ⅰ相容量拡大試験を実施中。

 

MTL-CEBPAはいくつかの部分奏功、完全奏功とともに良好な安全性プロファイルを得ている。

治療では、血中白血球中の522のタンパク質、656の遺伝子の発現に変化を与え、すべての患者で35の主要な標的が影響を受け、治療によりCEBPA発現が増強される。

[コメント]

主力製品「MTL-CEBPA」が「部分奏功or完全奏功できていて、安全」という話は第Ⅰ相治験結果発表でありました。

ここでは、HCC(肝細胞がん)向けに行っている治験で、血中白血球の様子を確認したということがメインです。

アブストラクトはあまり内容が無かったので、「主要な35の標的がMTL-CEBPAの投与によって影響を受けた」、「CEBPA遺伝子の発現が増強された。」ぐらいにしか、理解できませんでした。

35の標的とか、522のタンパク質とか、656の遺伝子とはいったい何かは不明です。

 

【まとめ】

ひとまず内容としては以上になります。改めて、4件の説明を確認しましょう。

①がん免疫療法：5つの遺伝子について活性化
②MTL-CEBPA(1)：薬剤が身体のいろいろな箇所に分布する報告
③GalNAc-saRNA：MTL-CEBPAとは異なる、NASH/NAFLD狙いの研究
④MTL-CEBPA(2)：骨髄細胞狙いの研究結果

MiNA社というと、現在の第1b相の肝細胞ガン向け、MTL-CEBPA治験が目につきますが、他のこともやっています。

ホームページ上のパイプライン表を持ち出してみると…

4件の発表の内、2件目は身体の分布という基礎研究の様子ですが、残りについては、「免疫療法系」「MTL-CEBPA+骨髄系？」「NASH/NAFLD狙い？」というように、各パイプラインに合致してきます。

(※オープンになった時に違っていたらすみません。)

なので、裏側ではMiNA社もしっかりとうごいていると。これだけは言っておきたかったところです。

 

ちなみにですが、あまりに数が多すぎて、パイプラインの把握がしきれないそーせいホルダー(自身含む)の為に、申しておきますと。

①のがん免疫療法は、そろそろ第Ⅰ相治験が始まります。(Clinical Trialsでは、11月1日)

1例目の投与の際には、何かしら発表されるでしょうか？

発表されたところで、株価への影響はないでしょうが、それでもリリースは楽しみですね。

 

おわり

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