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Shiroshiroのバイオ株ノート

そーせいグループ 研究

そーせいの研究業績:2020年

そーせいグループ株式会社の研究発表についてまとめるページです。
そーせいの研究業績:2021年

見出し

4-6月

ERNEST(シグナル伝達に関する欧州研究ネットワーク)多次元的全体理解に向けて

2020.04.01 非IR 論文 #fMRI
The European Research Network on Signal Transduction (ERNEST): Toward a Multidimensional Holistic Understanding of G Protein-Coupled Receptor Signaling
邦題: シグナル伝達に関する欧州研究ネットワーク(ERNEST):Gタンパク質共役型受容体シグナル伝達の多次元的全体理解に向けて
1st: Martha E. Sommer (Charité−Universitätsmedizin Berlin)
2nd: Jana Selent (Research Programme on Biomedical Informatics (GRIB))

Last: Peter Kolb (Philipps-University Marburg)
[学会誌]ACS Pharmacology & Translational Science
Heptares: Chris De Graaf

・準備中

 

(重要)GPCR構造解析レビュー論文

2020.04.06 論文 / 知識 #GPCR
Impact of GPCR Structures on Drug Discovery

邦題: GPCR構造が創薬にもたらすインパクト
論文

1st: Miles Congreve(Sosei Heptares)
2nd: Chris de Graaf(Sosei Heptares)
Last: Christopher G. Tate(MRC Lab)
[論文]Cell
Heptares: Nigel A. Swain

・準備中

 

Discngine社とのソフトウェア提携

2020.04.06 その他 / 知識 #GPCR
Discngine announces that Sosei Heptares will use its 3decision® software to create an unprecedented structural GPCR chemogenomics platform

邦題: Discngine社は、Sosei Heptaresが同社製のソフトウェア3decision®を活用してこれまでに例のないGPCR構造ケモゲノミクスプラットフォームを構築することを発表
Discngine社

1st: -
2nd: -
Last: -
[論文]-
Heptares: -

HeptaresがDiscngine社のソフトウェアを採用するという発表
・独自の構造情報とStaRによる情報を容易に組み合わせることが可能に
・遺伝子変異データを3Dで容易に可視化できるようになる

一行でいうと、 "Heptaresの持つ未公開データ、世間に公開されているデータを組み合わせ、強力な専門知識をさらに強化するシステムを今後構築していく”

もともとこの技術はアッヴィとの共同開発から始まっている(2018年製品化)。とにかく構造や変異、候補物質との結果などデータがおびただしい量で集積されるため、情報を一元化し、3D画像として視覚的に処理。なおかつプラットフォーム化して、計算屋、構造屋、たんぱく質設計屋など分野をまたがって結果を共有できるシステム作りをするというのが、大まかな流れ。

 

GPR52作動薬HTL-A 前臨床試験ポスター発表

2020.05.07 学会 / 知識 #GPR52
Preclinical Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Characterisation of HTL-A, a Selective GPR52 AgonistImpact of GPCR Structures on Drug Discovery

邦題: 選択的GPR52作動薬HTL-Aの前臨床における薬力学的および薬物動態学的特性
ポスター

1st: Cliona P MacSweeney(Sosei Heptares)
2nd: Simon Poulter(Sosei Heptares)
Last: Steve P Watson(University of Manchester)
[学会]2020 SOBP Annual Meeting Evaluation
Heptares: Nigel Austin, Andy N Mead, Alastair JH Brown, Matt Barnes

GPR52作動薬HTL-Aの前臨床段階の研究成果
前臨床でラット、イヌ、サルなど種にまたがって優れた薬物動態を示し、ヒトにも良好な親和性が予想される。
・アーウィン試験で有害事象は認められず。抗精神薬ハロペリドールとの差別化が認められた。

要約すると、"動物相手に有害事象はなく、血中濃度、学習試験での結果は良好"というイメージ。GPR52作動薬は、神経障害(統合失調症、認知障害)がターゲット。

 

MiNA MTL-CEBPA第1相論文

2020.05.27 論文 / IR #MiNA #MTL-CEBPA
MTL-CEBPA, a small activating RNA therapeutic up-regulating C/EBP-α, in patients with advanced liver cancer: a first-in-human, multi-centre, open-label, phase I trial

邦題: 進行性肝がん患者におけるC/EBP-α遺伝子を上方制御するsaRNA治療薬MTL-CEBPA。ヒトに対して初となる多施設、非盲検、第1相試験
IR
論文

1st: Debashis Sarker(King's College London)
2nd: Ruth Plummer(Newcastle University)
Last: Nagy Habib(MiNA Therapeutics)
[論文]Clinical Cancer Research
MiNA: David Collin, Robert Butbrown, Helen Glenny, Sonia Fairbairn, Jon Voutila, Steve Felstead, Jenni Vasara, Rovert Habib, Chris Wood

・MiNA社の候補薬MTL-CEBPAの第1相論文発表
・HCC(肝細胞がん)患者38名に対し、MTL-CEBPAを単剤投与。評価可能34名、PR(部分奏功)1名、SD(安定)12名
・治験終了後、7名の患者にソラフェニブを投与するとCR(完全奏功)3名、PR1名、SD2名

【7名の患者の予後】
・1人目:その後レンバチニブ投与で部分奏功を示すが、治療後6か月で病状が進行、お亡くなりになる
・2~4人目:ソラフェニブ未投与の3名の患者は、ソラフェニブ投与後に放射線学的に完全奏功
(そのうち一人は治験前、肺への転移を確認されていたが、肺・肝臓ともに完全に消滅)
・5人目:ソラフェニブ投与2か月後にPR(進行)
・6~7人目:レゴラフェニブ投与後、容体安定。ただしその後毒性により投与中止

 

MiNA MTL-CEBPAソラフェニブ併用第1b相試験ポスター発表

2020.05.29 学会 / IR #MiNA #MTL-CEBPA
Phase Ib dose escalation and cohort expansion study of the novel myeloid differentiating agent MTL-CEBPA in combination with sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC)

邦題: 進行性肝細胞癌(HCC)患者におけるソラフェニブと組み合わせたMTL-CEBPAの第Ib相用量漸増およびコホート拡大研究
ポスター
IR
1st: D. Sarker(Guy's and St. Thlmas Hospital)
2nd: M. Sodergren(Imperial College)
Last: N. Habib(MiNA Therapeutics)
[学会]ASCO2020
MiNA: D. McVeigh, R. Habib, D. Blakey

・MiNA社の候補薬MTL-CEBPAとソラフェニブを併用した第1b相の結果報告
・対象は36名。評価可能23名:CR(完全奏功)2名、PR(部分奏功)3名、SD(安定)16名、PD(進行)2名。安全性で深刻な有害事象なし
・ソラフェニブの投与は同時でも連続でも問題なし。MTL-CEBPAによってソラフェニブの効果を増強する可能性を示唆

MTL-CEBPAとソラフェニブの併用は2018年9月のIRに端を発している。肝臓がんの医薬品はどれも副作用がきついので、副作用なしで回復できるなら興味深い。
ポスター中のTKIとはチロシンキナーゼ阻害剤つまりソラフェニブのこと。TKI naiveとはソラフェニブ未投与の患者。TKI experiencedとはソラフェニブ投与済みの患者。
TKI experiencedの対象者9名相手だとすべてSD。

 

アデノシンA2a受容体拮抗薬AZD4635 第1相mCRPC結果 学会発表

2020.06.04 学会 #A2A #AZD4635
A phase I, open-label, multicenter study to assess the safety, pharmacokinetics, and preliminary antitumor activity of AZD4635 both as monotherapy and in combination in patients with advanced solid malignancies: Results from prostate cancer patients (NCT02740985).

邦題: 進行性固形悪性腫瘍患者におけるAZD4635及び併用による安全性、予備的な抗腫瘍活性を評価するための第1相マルチセンター臨床試験。前立腺がんの結果(NCT02740985)
ポスター
1st: Emerson A. Lim(Columbia University)
2nd: Todd Michael Bauer(Sarah Cannon Research Institute)
Last: Johanna Bendell(Sarah Cannon Research Institute)
[学会]ASCO2020
Heptares: 無し

AZD4635の第1相の前立腺がんに関するポスター発表
・99名のmCRPC(去勢抵抗性前立腺がん)患者に対し、AZD4635単剤、デュルバルマブ併用で投与
・単剤36名でCR(完全奏功)/PR(部分奏功) 2名 SD(安定)13名、併用37名でCR/PR6名 SD18名。忍容性があり、臨床的利益につながる。第2相にてより良い組み合わせを継続して探索

ざっくり言うと、第1相試験結果の前立腺がんに関する深堀り。安全性について問題なし、効果についてはさらに第2相で検証していく様子。

 

MiNA GalNAcによるデリバリーに関するレビュー論文

2020.06.16 論文 #MiNA #GalNAc
Delivery of Oligonucleotides to the Liver with GalNAc: From Research to Registered Therapeutic Drug

邦題: GalNAcによるオリゴヌクレオチドの肝臓への送達:研究から治療薬登録まで
レビュー論文
1st: Alexandre J. Debacker(MiNA Therapeutics)
2nd: Jon Voutila(MiNA Therapeutics)
Last: Nagy Habib(MiNA Therapeutics)
[論文]Molecular Therapy
MiNA: Matthew Catley, David Blakey

MiNA社によるGalNAc(N-アセチルガラクトサミン)についてのレビュー論文
・GalNAc:アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)と結合する単糖類。ASGPRを多く持つ肝細胞に特に取り込まれていく。
・自他の既存の研究成果をまとめたもの。新しく何かを発表するものではない。

GalNAcについてまとめた論文を出したことになる。GalNAcとオリゴヌクレオチド(MiNAの専門領域)をコンジュゲート(接合)させ、肝臓へ薬を届けるというアクションのための調査研究。

 

X線構造解析とFEPを使ったアデノシンA2A結合の解明(NEW)

2020.06.16 非IR 論文 #A2A #FEP
X‐Ray Crystallography and Free Energy Calculations Reveal the Binding Mechanism of A2A Adenosine Receptor Antagonists
邦題: X線結晶構造解析と自由エネルギー計算によるA2Aアデノシン受容体拮抗剤の結合機構の解明
1st: Willem Jespers (Uppsala University,)
2nd: Dr. Grégory Verdon (Soseiheptares)
Last: Dr. Hugo Gutiérrez‐de‐Terán (Uppsala University)
[学会誌]Angewandte Chemie International
Heptares: Miles Congreve, Francesca Deflorian, Chris de Graaf, Andrew S. Dore, Jonathan S. Mason, Rovert M. Cooke

・準備中

 

CGRP候補薬HTL22562 論文

2020.06.23 知識 #CGRP #HTL22562
HTL22562の構造ベース創薬:片頭痛の急性期治療woCGRP受容体拮抗薬

Structure-Based Drug Discovery of N-((R)-3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-1-oxo-1-(((S)-1-oxo-3-(piperidin-4-yl)-1-(4-(pyridin-4-yl)piperazin-1-yl)propan-2-yl)amino)propan-2-yl)-2′-oxo-1′,2′-dihydrospiro[piperidine-4,4′-pyrido[2,3-d][1,3]oxazine]-1-carboxamide (HTL22562): A Calcitonin Gene-Related Peptide Receptor Antagonist for Acute Treatment of Migraine
1st: Sarah J. Bucknell(Heptares)
2nd: Mark A. Ator (Teva)
Last: Stacey M. Southall(Heptares)
[論文]Journal of Medicinal Chemistry
Heptares: 多数

CGRP候補薬HTL22562を説明する論文
・強力な選択性、代謝安定性、可溶性のある化合物で、迅速な薬剤送達が期待できる。
・親油性が低いこと、血漿への暴露が少ないと予期されるため、肝毒性が低減ができると示唆。

 

FEP(自由エネルギー摂動)による計算予測

2020.06.26 知識 #FEP
自由エネルギー摂動によるGPCRリガンド結合親和性の正確な予測

Accurate Prediction of GPCR Ligand Binding Affinity with Free Energy Perturbation
1st: Francesca Deflorian(Heptares)
2nd: Laura Perez-Benito(Janssen)
Last: Gary Tresadern(Janssen)
[論文]Journal of Chemical Information and Modeling
Heptares: Chris de Graaf

結合自由エネルギーの計算予測に関する論文
FEP(Free Energy Pertubation:自由エネルギー摂動)を利用して、リガンドと受容体の結合をシミュレートする
・A2A、OX2の2つを題材に、SAR(Structure Activity Relationships: 構造活性相関(シミュレーション用のフィールドのようなもの)を定義、初期こそ実験データとの相関性はなかったが、次第に改善され他のモデルへの適応を期待

ざっくり言うと、薬が狙ったように効くか計算だけで分かるようにしたい。という努力中。

 

7-9月

A2A候補薬AZD4635 第1相結果PKデータ 学会発表

2020.07.09 知識(※ページ消失) #A2A #AZD4635
Clinical pharmacology of AZD4635: Integration of PK data from cancer patients and healthy volunteer clinical trials to provide dosing recommendations (AACR 2020)

CT168 - Clinical pharmacology of AZD4635 (A2ARi): Integration of PK data from cancer patients (CP) and healthy volunteer (HV) clinical trials to provide dosing recommendations
ポスター
邦題: AZD4635の臨床薬理学:がん患者(CP)と健康志願者(HV)の臨床試験のPKデータを統合し、推奨される投薬を提供
1st: Ganesh Moorthy
2nd: Gayle Pageau Pouliot (Astrazeneca)
Last: G. Mugundu: (Astrazeneca)(Pfizer)
[学会]AACR2020 バーチャル年次総会(ポスター)
Heptares: 無し

アデノシンA2a受容体拮抗薬AZD4635の第1相試験結果
・がんのサイズ等の話ではなく、健常者・がん患者それぞれが投与によってどう体に反応が出るかの確認
・75mgカプセル投与が今後の臨床調査のために提案。食物の有無にかかわらずAZD4635の摂取可能に

 

QVM149(エナジア) 第3相IRIDIUM試験結果 論文

2020.07.10 適時開示 #QVM149 #エナジア
コントロール不良な喘息患者を対象としたエナジア ブリーズヘラーの第3相臨床試験(IRIDIUM試験)における有効性成績がThe Lancet Respiratory Medicine誌に掲載

Once-daily, single-inhaler mometasone–indacaterol–glycopyrronium versus mometasone–indacaterol or twice-daily fluticasone–salmeterol in patients with inadequately controlled asthma (IRIDIUM): a randomised, double-blind, controlled phase 3 study
1st: Huib A M Kerstjens (蘭University Medical Center)
2nd: Jorge Maspero (Novartis)
[論文]The Lancet Respiratory Medicine
Heptares: 無し

・ぜん息薬QVM149(エナジア)に関する第3相試験
・ICS/LAMA/LABAの3合剤であるQVM149とICS/LABAの合剤で比較を行い、主要評価項目を無事達成

※内容そのものは2019年10月にノバルティスから発表済み

 

DLB(レビー小体型認知症)患者へのドネペジル投与での認知・精神症状研究

2020.07.15 非IR 論文 #M1 #M4 #M1/M4
Cholinergic muscarinic M1/M4 receptor networks in dementia with Lewy bodies
邦題: レビー小体型認知症におけるコリン作動性ムスカリン性M1 / M4受容体ネットワーク
1st: Sean J Colloby (University of Newcastle)
2nd: Pradeep J Nathan (Sosei Heptares)
Last: John-Paul Taylor (University of Newcastle)
[論文]BRAIN COMMUNICATIONS
Heptares: Geor Bakker,

・アルツハイマー承認薬ドネペジル(商品名アリセプト)を使用した研究
・DLB患者14名と健康な高齢者24名を対象に投与後の認知および神経精神症状の変化を調査
ドネペジルによる認知および神経精神症状における良い反応は、M1/M4受容体の発現の維持に関連していると考えられる。

そーせいにまつわる薬剤の投与による試験結果ではなく、より基礎研究的な方向として、レビー小体型認知症患者の脳内反応を観察するのが主な目的の模様。

 

Orexia社 OX2候補物質権利取得

2020.07.22 非IR 報道記事 #OX1 #OX2 #Orexia #Inexia
X-Chem Announces Achievement of Milestone In Orexia Collaboration

・Orexia社がDNAエンコードライブラリを得意とするX-chem社と共同研究
マイルストン達成という形で、Orexiaは複数のOX2受容体候補物質の権利を取得。
・X-Chemは今後の達成によってマイルストンやロイヤリティを受領。

雑に書くと、そーせいのスピンオフ企業のOrexia社がコラボによって複数のオレキシン候補物質を獲得

 

A2A候補薬AZD4635 CD103論文

2020.07.31 非IR 論文 #A2A #AZD4635
Small molecule AZD4635 inhibitor of A2AR signaling rescues immune cell function including CD103+ dendritic cells enhancing anti-tumor immunity
邦題: A2A Rシグナル伝達阻害剤AZD4635、CD103+樹状細胞を含む免疫細胞機能を救い、抗腫瘍免疫を増強。
1st: Alexandra Borodovsky (Nurix Inc)
2nd: Christine M Barbon (Bluefin Biomedicine)
[論文]Journal for Immuno Therapy of Cancer
Heptares: James Brown, Miles Congreve, Andrew S Dore, Edward Hurrell

A2aR拮抗薬AZD4635が樹状細胞を活性化し、抗腫瘍免疫を増強するという学会発表の論文版
・in vitro(試験管)でマウスとヒトの両方のT細胞・樹状細胞の機能活性をテスト。AZD4635単独 or IMFINZI併用(Durvarmab:免疫チェックポイント阻害剤)で実施。
・腫瘍の免疫回避のメカニズムとして、アデノシンによる免疫抑制を示唆。AZD4635によるアデノシンシグナル伝達の阻害が、樹状細胞ひいてはT細胞の機能を回復させ、抗腫瘍免疫をもたらす

過去学会:
https://twitter.com/Shiroshiro4565/status/1237164450089562113?s=20

 

M1候補薬HLT0009936 M1アゴニストの発見論文

2020.09.01 非IR 論文 #M1 #HTL0009936
From Structure to Clinic: Discovery of A M1 Muscarinic Acetylcholine Receptor Agonist for the Treatment of Memory Loss in Alzheimer's Disease
邦題: 構造から臨床へ:アルツハイマー病の記憶喪失の治療のためのM1ムスカリン性アセチルコリン受容体アゴニストの発見
1st: Alastair J. H. Brown (Sosei Heptares)
2nd: Sophie J. Bradley (University of Glasgow)
Last: Andrew Tobin (University of Glasgow)
[論文]Journal for Immuno Therapy of Cancer
Heptares: Giles A. Brown, Kirstie A. Bennett, Jason Brown, Julie E. Cansfield, David M. Cross, Joao M. Dias, James C. Errey, Edward Hurrell, Jan Liptrot, Pradeep J. Nathan, Krzystof Okrasa, Greg Osbourne, Jayesh C. Patel, Mark Pickworth, Mary Vinson, Tim Tasker, Benjamin G. Tehan, Barry Teobald, Ali Jazayeri, Rovert M. Cooke, Fiona H. Marshall, Prakash Rucktooa, Miles S. Congreve, Malcolm Weir

M1アゴニストHTL0009936の発見に関する論文
・Heptaresのほぼフルメンバーが名を連ねた大作
・M1ムスカリン性アセチルコリン受容体のアゴニスト結合結晶構造と、選択的M1オルソステリックアゴニストであるHTL0009936のドラッグデザインにおける応用を説明。

学術的な文面はひとまずスルーでいいです。
そーせいの最初のM1化合物HTL0009936(現在は新型のHTL0018316に成り代わってる)における総論に近いと予想。

 

SwissFEL(X線自由電子レーザー)の技術進展(New)

2020.09.09 非IR 論文 #XFEL
Advances in Long-Wavelength Native Phasing at X-Ray Free-Electron Lasers
邦題: X線自由電子レーザーでの長波長ネイティブフェージングの進歩
1st: Karol Nass (Paul Scherrer Institut)
2nd: Robert Cheng (LeadXpro AG)
Last: Christopher J. Milne (Paul Scherrer Institut)
[学会誌]IUCrJ
Heptares: Tian Geng, Mathieu Rappas, Andrew S. Doré, Robert Cooke

・XFEL(X線自由電子レーザー)を用いた結晶構造学に関する研究発表
・スイスで新たに建設されたSwissFELにおいて、サンプル消費量とビーム時間要件を大幅に短縮
・主体はポールシュラー研で、そこにHeptaresが参加する構図

XFELの本格稼働により、StaR®技術によってもたらされた結晶のさらなる高精細な解析が可能になる?

 

深層学習を利用した分子ドッキング手法の評価

2020.09.18 非IR 学会 #計算機科学
Towards Integrating Deep Generative Models with Structure-Based Design
邦題: 深層生成モデルと構造ベース設計の融合を目指して
1st: Morgan Thomas (University of Cambridge)
2nd: Rob Smith (Soseiheptares)
Last: Andreas Bender (University of Cambridge)
[学会]RCS-CICAG AIChem20
Heptares: Noel O'Boyle, Chris De Graaf

・深層学習の進歩を応用したDeep Generative Modelに関する研究
ドーパミン受容体D2(DRD2)を題材に、構造に基づいた分子ドッキング手法の能力を評価した
・構造ベースの分子生成は、リガンドベースに比べて失敗が少ないことが証明

基礎研究のため内容が難しいです。一言でいうと、コンピュータによる計算で、創薬候補物質を予測するための基礎研究

候補物質を作るために「(受容体の)構造」をもとに結合シミュレーションを行うか、「リガンド(天然に存在する伝達物質)」をもとに結合シミュレーションを行うかの二択ですが、「(受容体の)構造」をもとにしたほうがよさそうとのこと。

 

10-12月

ペプチド探索のための効率的なアルゴリズム開発

2020.10.07 非IR 学会 #計算機科学
An efficient algorithm to find matched pairs of a peptide
邦題: ペプチドのマッチしたペアを見つけるための効率的なアルゴリズム
1st: Noel O'Boyle (SoseiHeptares)
2nd: Cheis de Graaf (Soseiheptares)
[学会]rdkitugm2020
Heptares:

アルゴリズム開発に関するライトニングトーク(4,5分のプレゼン)
・ペプチドは低分子と比較して、配列は長く、残基の違いも多岐にわたる
・候補ペプチドの各配列について、各残基がアスタリスクで置換された"HASH(ハッシュ)"を作成、シーケンスを照合する

Boyle氏はもとよりペプチドに関するアルゴリズム開発を研究されている方。
そーせいヘプタレスもかねてより、HELMなど構造が長く複雑で3D形状をしたものをいかに、PC内で2次元に置き換えるかを研究している。
有効なペプチドに共通する成分を見出す開発というのが個人的な理解。

 

A2A候補薬AZD4635 AstrazenecaとINCa(仏国立がん研究センター)の提携

2020.10.14 非IR #A2A #AZD4635
AstraZeneca annonce un partenariat avec l’INCa pour soutenir la recherche précoce et l’accès à l’innovation
邦題: AstraZenecaは、初期の研究とイノベーションへのアクセスをサポートするためにINCaとのパートナーシップを発表しました

INCa(仏国立がん研究センター)とアストラゼネカとの間での提携
・患者が革新的な分子の早期利用ができるようにするプロジェクトに応じる形でAZD4635含む9つの化合物で提携
まだ調査されていない適応症で、初期の学術試験を実施することが目的。免疫腫瘍学のAZD4635では血液学および小児腫瘍学も調査。

 

アデノシンA1受容体のPAMに関する研究

2020.10.14 非IR #論文 #A1
A Multisite Model of Allosterism for the Adenosine A1 Receptor
邦題: アデノシンA1受容体のアロステリズムのマルチサイトモデル
1st: Giuseppe Deganutti (Coventry University)
2nd: Kerry Barkan (Soseiheptares)
Last: Christopher A Reynolds (Coventry University)
[論文誌](preprint)
Heptares:

・アデノシンA1受容体に関する研究
・副作用を回避するには選択制を持つポジティブアロステリックモジュレーター(PAM)の開発が必要
・A1PAMはPartial AgonismとOrthosteric Antagonismが競合を起こしているという事で結合をシミュレートした

難しいと思うので無視でいいと思います。何が言いたいかというと、A1狙いの化合物を作っても、特定の一つのカギ穴に刺さるのではなく、複数のカギ穴に刺さりながら、効き目の調整をしているらしい。

 

ケモカイン受容体4(CXCR4)の二量体化と密度・活性の関係性 ('21/6/11追加)

2020.11.04 非IR 論文 #CXCR4
Advanced fluorescence microscopy reveals disruption of dynamic CXCR4 dimerization by subpocket-specific inverse agonists
邦題: 高度な蛍光顕微鏡を用いた、サブポケット特異的インバースアゴニストによるCXCR4のダイナミックな二量体化の阻害を明らかにする
1st: Ali Işbilir (Max Delbrück Center for Molecular Medicine)
2nd: Jan Möller (Max Delbrück Center for Molecular Medicine)
Last: Martin J. Lohse (Max Delbrück Center for Molecular Medicine)
[学会誌]PNAS
Heptares: Chris de Graaf

ケモカイン受容体(CXCR4)の二量体化に関する研究論文
・CXCR4の二量体化・密度・活性の関係を調べ、そこに関連性があることが分かった。
・マイナーポケットにインバースアゴニストを結合させることで、CXCR4を標的とした戦略になりうる

CXCR4に関する基礎研究。挙動に関しての地道な調査内容。

 

パーキンソン病におけるMacaque(サル)モデルでの代謝機能('21/6/26追加)

2020.12.15 非IR 論文 #M1
Gastrointestinal and metabolic function in the MPTP-treated macaque model of Parkinson's disease
邦題: パーキンソン病のMPTP処理Macaqueモデルにおける胃腸および代謝機能
1st: Anna Delamarre (Université de Bordeaux)
2nd: Cliona MacSweeney (Soseiheptares)
Last: Pradeep Erwan Bezard (Université de Bordeaux)
[学会誌]Heliyon
Heptares: Rie Suzuki, Alastair JH. Brown

パーキンソン病の実験モデルとなるMPTP処理したサルで消化や代謝に変化が出るかの調査
・パーキンソン病では腸管神経系の変化が報告されるが、胃腸に関する機能の変化は不明
・アカゲザル8匹を用い、運動症状や特定の非運動症状を示すが、消化器系ではPDに関連する症状はなかった

Macaqueはオナガザル科に含まれるサルのこと。カニクイザルもこの中に含まれる。

 

PAR2 オルトステリックとアロステリックメカニズムの解明('21/6/26追加)

2020.12.17 非IR 論文 #PAR2
Protease-activated receptor-2 ligands reveal orthosteric and allosteric mechanisms of receptor inhibition
邦題: プロテアーゼ活性化受容体2(PAR2)リガンドが明らかにする受容体阻害のオルソステリックおよびアロステリック機構
1st: Amanda J. Kennedy (MSD at the Francis Crick Institute)
2nd: Cliona MacSweeney (Astrazeneca)
Last: Niek Dekker (Astrazeneca) ※元Heptares
[学会誌]Communications Biology
Heptares: Rob Cooke

PAR2受容体に対する1つの新規アゴニストと2つの新規アンタゴニストに関する報告
・アンタゴニストのうちの一つは、オルソステリックな部位から離れたところにある調節可能な負のアロステリックモジュレーターだった
・どちらもin vivo(体内)で活性であり、ラットの急性足関節炎を抑制。PAR2を調節する薬剤の開発対象となりうる。

SoseiHeptaresにおいて、PAR2の候補化合物は多い。①AZ共同の小分子化合物AZ8838、②DNAライブラリ使用のAZ3451、③ペプチドリーム共同のペプチド化合物、④Morphosysとの抗体Fab3949、と多岐にわたる。本文中を見る限り、1つの新規アゴニストはAZ2429、2つの新規アンタゴニストはAZ8838とAZ3451という事で、アンタゴニストは両方Heptaresの化合物のよう。

 

M1候補薬HLT0018318 単剤投与試験結果

2020.12.22 非IR 論文 #M1
First‐in‐man study to investigate safety, pharmacokinetics and exploratory pharmacodynamics of HTL0018318, a novel M1‐receptor partial agonist for the treatment of Dementias
邦題: ヒトへの初調査となるHTL0018318の安全性、薬物動態、探索的薬力学の調査~認知症治療のための部分的M1作動薬
1st: Charlotte Bakker (SoseiHeptares)
2nd: Tim Tasker (Soseiheptares)
Last: Pradeep J. Nathan (Soseiheptares)
[学会誌]British Journal of Cinical Pharmacology
Heptares: Jan Liptrot, Alastair Brown, Miles Congreve, Malcom Weir, Fiona H. Marshall(※元CSO)

健康な若年成人、高齢者に対してのM1単剤投与試験
・薬物動態は1~35mgの投与量に比例して増加し、十分に特徴づけられた
・コリン作動性有害事象は多汗症。問題なく許容範囲

※結論としては、健康な人の体に狙い通り働いていて、目立った副作用もなし。アルツハイマーやその他認知症に対する開発をサポートするものになっている、と理解しています。PK(薬物動態)、PD(薬力学)の意味合いは、手前味噌なリンク参照(ぶん投げ)。※EXTREMEの項目参照

あと、認知機能に対する統計的に目立った効果はなかったが、影響度合いを調査するためにデザインされたものではないとの記述あり。そもそも認知症になった方に対してでないと効果のほどは分からず、健康な人相手に効果は測れないと思うので、2相の結果待ち。(個人的には)

2021.06.29追記 本文を確認
>>興味深いことに、特に高齢者において、記憶/実行機能(MMT)を含む特定の認知プロセスにおいて、いくつかの傾向レベルの改善(すなわち、効果量が0.4を超え、P値が0.2未満)が認められた。
これらのデータは全体的に興味深いものであり、励みになりますが、>>本研究はサンプル数が非常に少なく、多重度補正が行われていないことから、今後、健常者やアルツハイマー病患者を対象とした研究で、これらのシナプスおよび認知機能のバイオマーカーをさらに調査することを視野に入れて、これらの観察結果を記しておきます。

とのこと。

 

 

 

 

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