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Shiroshiroの投資ノート

そーせいグループ 研究

そーせいの研究業績:2020年4~6月

そーせいグループ株式会社の研究発表についてまとめるページです。
そーせいの研究業績:2020年7~9月
7月からさかのぼって書いています。
更新2020.08.04 6月上旬AZD4635(mCRPC)
更新2020.08.11 5月末3件すべてMiNA
更新中2020.08.18 4-5月3件構造解析、Discngine、GPR52

4月

(重要)GPCR構造解析レビュー論文

2020.04.06 論文 / 知識 #GPCR
Impact of GPCR Structures on Drug Discovery

邦題: GPCR構造が創薬にもたらすインパクト
論文

1st: Miles Congreve(Sosei Heptares)
2nd: Chris de Graaf(Sosei Heptares)
Last: Christopher G. Tate(MRC Lab)
[論文]Cell
Heptares: Nigel A. Swain

・準備中

 

Discngine社とのソフトウェア提携(NEW)

2020.04.06 その他 / 知識 #GPCR
Discngine announces that Sosei Heptares will use its 3decision® software to create an unprecedented structural GPCR chemogenomics platform

邦題: Discngine社は、Sosei Heptaresが同社製のソフトウェア3decision®を活用してこれまでに例のないGPCR構造ケモゲノミクスプラットフォームを構築することを発表
Discngine社

1st: -
2nd: -
Last: -
[論文]-
Heptares: -

HeptaresがDiscngine社のソフトウェアを採用するという発表
・独自の構造情報とStaRによる情報を容易に組み合わせることが可能に
・遺伝子変異データを3Dで容易に可視化できるようになる

一行でいうと、 "Heptaresの持つ未公開データ、世間に公開されているデータを組み合わせ、強力な専門知識をさらに強化するシステムを今後構築していく”

もともとこの技術はアッヴィとの共同開発から始まっている(2018年製品化)。とにかく構造や変異、候補物質との結果などデータがおびただしい量で集積されるため、情報を一元化し、3D画像として視覚的に処理。なおかつプラットフォーム化して、計算屋、構造屋、たんぱく質設計屋など分野をまたがって結果を共有できるシステム作りをするというのが、大まかな流れ。

 

5月

GPR52作動薬HTL-A 前臨床試験ポスター発表(NEW)

2020.05.07 学会 / 知識 #GPR52
Preclinical Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Characterisation of HTL-A, a Selective GPR52 AgonistImpact of GPCR Structures on Drug Discovery

邦題: 選択的GPR52作動薬HTL-Aの前臨床における薬力学的および薬物動態学的特性
ポスター

1st: Cliona P MacSweeney(Sosei Heptares)
2nd: Simon Poulter(Sosei Heptares)
Last: Steve P Watson(University of Manchester)
[学会]2020 SOBP Annual Meeting Evaluation
Heptares: Nigel Austin, Andy N Mead, Alastair JH Brown, Matt Barnes

GPR52作動薬HTL-Aの前臨床段階の研究成果
前臨床でラット、イヌ、サルなど種にまたがって優れた薬物動態を示し、ヒトにも良好な親和性が予想される。
・アーウィン試験で有害事象は認められず。抗精神薬ハロペリドールとの差別化が認められた。

要約すると、"動物相手に有害事象はなく、血中濃度、学習試験での結果は良好"というイメージ。GPR52作動薬は、神経障害(統合失調症、認知障害)がターゲット。

 

MiNA MTL-CEBPA第1相論文

2020.05.27 論文 / IR #MiNA #MTL-CEBPA
MTL-CEBPA, a small activating RNA therapeutic up-regulating C/EBP-α, in patients with advanced liver cancer: a first-in-human, multi-centre, open-label, phase I trial

邦題: 進行性肝がん患者におけるC/EBP-α遺伝子を上方制御するsaRNA治療薬MTL-CEBPA。ヒトに対して初となる多施設、非盲検、第1相試験
IR
論文

1st: Debashis Sarker(King's College London)
2nd: Ruth Plummer(Newcastle University)
Last: Nagy Habib(MiNA Therapeutics)
[論文]Clinical Cancer Research
MiNA: David Collin, Robert Butbrown, Helen Glenny, Sonia Fairbairn, Jon Voutila, Steve Felstead, Jenni Vasara, Rovert Habib, Chris Wood

・MiNA社の候補薬MTL-CEBPAの第1相論文発表
・HCC(肝細胞がん)患者38名に対し、MTL-CEBPAを単剤投与。評価可能34名、PR(部分奏功)1名、SD(安定)12名
・治験終了後、7名の患者にソラフェニブを投与するとCR(完全奏功)3名、PR1名、SD2名

【7名の患者の予後】
・1人目:その後レンバチニブ投与で部分奏功を示すが、治療後6か月で病状が進行、お亡くなりになる
・2~4人目:ソラフェニブ未投与の3名の患者は、ソラフェニブ投与後に放射線学的に完全奏功
(そのうち一人は治験前、肺への転移を確認されていたが、肺・肝臓ともに完全に消滅)
・5人目:ソラフェニブ投与2か月後にPR(進行)
・6~7人目:レゴラフェニブ投与後、容体安定。ただしその後毒性により投与中止

 

MiNA MTL-CEBPAソラフェニブ併用第1b相試験ポスター発表

2020.05.29 学会 / IR #MiNA #MTL-CEBPA
Phase Ib dose escalation and cohort expansion study of the novel myeloid differentiating agent MTL-CEBPA in combination with sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC)

邦題: 進行性肝細胞癌(HCC)患者におけるソラフェニブと組み合わせたMTL-CEBPAの第Ib相用量漸増およびコホート拡大研究
ポスター
IR
1st: D. Sarker(Guy's and St. Thlmas Hospital)
2nd: M. Sodergren(Imperial College)
Last: N. Habib(MiNA Therapeutics)
[学会]ASCO2020
MiNA: D. McVeigh, R. Habib, D. Blakey

・MiNA社の候補薬MTL-CEBPAとソラフェニブを併用した第1b相の結果報告
・対象は36名。評価可能23名:CR(完全奏功)2名、PR(部分奏功)3名、SD(安定)16名、PD(進行)2名。安全性で深刻な有害事象なし
・ソラフェニブの投与は同時でも連続でも問題なし。MTL-CEBPAによってソラフェニブの効果を増強する可能性を示唆

MTL-CEBPAとソラフェニブの併用は2018年9月のIRに端を発している。肝臓がんの医薬品はどれも副作用がきついので、副作用なしで回復できるなら興味深い。
ポスター中のTKIとはチロシンキナーゼ阻害剤つまりソラフェニブのこと。TKI naiveとはソラフェニブ未投与の患者。TKI experiencedとはソラフェニブ投与済みの患者。
TKI experiencedの対象者9名相手だとすべてSD。

 

 

6月

アデノシンA2a受容体拮抗薬AZD4635 第1相mCRPC結果 学会発表

2020.06.04 学会 #A2A #AZD4635
A phase I, open-label, multicenter study to assess the safety, pharmacokinetics, and preliminary antitumor activity of AZD4635 both as monotherapy and in combination in patients with advanced solid malignancies: Results from prostate cancer patients (NCT02740985).

邦題: 進行性固形悪性腫瘍患者におけるAZD4635及び併用による安全性、予備的な抗腫瘍活性を評価するための第1相マルチセンター臨床試験。前立腺がんの結果(NCT02740985)
ポスター
1st: Emerson A. Lim(Columbia University)
2nd: Todd Michael Bauer(Sarah Cannon Research Institute)
Last: Johanna Bendell(Sarah Cannon Research Institute)
[学会]ASCO2020
Heptares: 無し

AZD4635の第1相の前立腺がんに関するポスター発表
・99名のmCRPC(去勢抵抗性前立腺がん)患者に対し、AZD4635単剤、デュルバルマブ併用で投与
・単剤36名でCR(完全奏功)/PR(部分奏功) 2名 SD(安定)13名、併用37名でCR/PR6名 SD18名。忍容性があり、臨床的利益につながる。第2相にてより良い組み合わせを継続して探索

ざっくり言うと、第1相試験果の前立腺がんに関する深堀り。安全性について問題なし、効果についてはさらに第2相で検証していく様子。

 

MiNA GalNAcによるデリバリーに関するレビュー論文

2020.06.16 論文 #MiNA #GalNAc
Delivery of Oligonucleotides to the Liver with GalNAc: From Research to Registered Therapeutic Drug

邦題: GalNAcによるオリゴヌクレオチドの肝臓への送達:研究から治療薬登録まで
レビュー論文
1st: Alexandre J. Debacker(MiNA Therapeutics)
2nd: Jon Voutila(MiNA Therapeutics)
Last: Nagy Habib(MiNA Therapeutics)
[論文]Molecular Therapy
MiNA: Matthew Catley, David Blakey

MiNA社によるGalNAc(N-アセチルガラクトサミン)についてのレビュー論文
・GalNAc:アシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)と結合する単糖類。ASGPRを多く持つ肝細胞に特に取り込まれていく。
・自他の既存の研究成果をまとめたもの。新しく何かを発表するものではない。

GalNAcについてまとめた論文を出したことになる。GalNAcとオリゴヌクレオチド(MiNAの専門領域)をコンジュゲート(接合)させ、肝臓へ薬を届けるというアクションのための調査研究。

 

CGRP候補薬HTL22562 論文

2020.06.23 知識 #CGRP #HTL22562
HTL22562の構造ベース創薬:片頭痛の急性期治療woCGRP受容体拮抗薬

Structure-Based Drug Discovery of N-((R)-3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-1-oxo-1-(((S)-1-oxo-3-(piperidin-4-yl)-1-(4-(pyridin-4-yl)piperazin-1-yl)propan-2-yl)amino)propan-2-yl)-2′-oxo-1′,2′-dihydrospiro[piperidine-4,4′-pyrido[2,3-d][1,3]oxazine]-1-carboxamide (HTL22562): A Calcitonin Gene-Related Peptide Receptor Antagonist for Acute Treatment of Migraine
1st: Sarah J. Bucknell(Heptares)
2nd: Mark A. Ator (Teva)
Last: Stacey M. Southall(Heptares)
[論文]Journal of Medicinal Chemistry
Heptares: 多数

CGRP候補薬HTL22562を説明する論文
・強力な選択性、代謝安定性、可溶性のある化合物で、迅速な薬剤送達が期待できる。
・親油性が低いこと、血漿への暴露が少ないと予期されるため、肝毒性が低減ができると示唆。

 

FEP(自由エネルギー摂動)による計算予測

2020.06.26 知識 #FEP
自由エネルギー摂動によるGPCRリガンド結合親和性の正確な予測

Accurate Prediction of GPCR Ligand Binding Affinity with Free Energy Perturbation
1st: Francesca Deflorian(Heptares)
2nd: Laura Perez-Benito(Janssen)
Last: Gary Tresadern(Janssen)
[論文]Journal of Chemical Information and Modeling
Heptares: Chris de Graaf

結合自由エネルギーの計算予測に関する論文
FEP(Free Energy Pertubation:自由エネルギー摂動)を利用して、リガンドと受容体の結合をシミュレートする
・A2A、OX2の2つを題材に、SAR(Structure Activity Relationships: 構造活性相関(シミュレーション用のフィールドのようなもの)を定義、初期こそ実験データとの相関性はなかったが、次第に改善され他のモデルへの適応を期待

ざっくり言うと、薬が狙ったように効くか計算だけで分かるようにしたい。という努力中。

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