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Shiroshiroの投資ノート

そーせいグループ 研究

そーせいの研究業績:2021年1~3月

そーせいグループ株式会社の研究発表についてまとめるページです。
そーせいの研究業績:2020年10~12月
そーせいの研究業績:2021年4~6月

1月

μオピオイド受容体拮抗薬 強迫性障害でのfMRIの教訓 ('21/6/27追加)

2021.01.04 非IR 論文 #fMRI
Lessons learned from using fMRI in the early clinical development of a mu-opioid receptor antagonist for disorders of compulsive consumption
邦題: 強迫性障害に対するミューオピオイド受容体拮抗薬の初期の臨床開発におけるfMRIの使用から学んだ教訓
1st: Pradeep J Nathan (SoseiHeptares)
Last: Geor Bakker (Soseiheptares)
[学会誌]Psychopharmacology
Heptares: 

fMRI(機能的磁気共鳴イメージング)に関するレビュー論文
・題材として強迫性障害用のμオピオイド受容体拮抗薬GSK1521498でのデータをまとめる
・バイオマーカーとしての価値はあるものの、データの関連付けが難しくgo/no goの判断にはまだ課題がある

中枢神経系疾患での薬の効き目を見るために、MRIを使う取り組みの中で第1相や前臨床ではN数が少なく、なかなか課題が多いぞ(これからも取り組む)というお話。

 

KLIFS(キナーゼを標的とした構造データベース)の5年間の振り返り ('21/6/12追加)

2021.01.08 非IR 論文 #キナーゼ
KLIFS: an overhaul after the first 5 years of supporting kinase research
邦題: KLIFS:キナーゼ研究をサポートしてから最初の5年間の振り返り
1st:  Georgi K Kanev (Amsterdam Institute for Molecules)
2nd: Chris de Graaf (Soseiheptares)

Last: Albert J Kooistra (University of Copenhagen)
[学会誌]Nucleic Acids Research
Heptares: 

キナーゼ(Kinases:リン酸基を基質あるいはターゲット分子に転移する(リン酸化する)酵素の総称)の構造データベースのレビュー論文
・KLIFSは、構造情報を体系的に収集することで、キナーゼ研究を支援することを目的とする
・ウェブサイトを開設から5年が経過。これまでの利用のされ方とリニューアルされたKLIFSの機能を紹介

 

産業ベースでの膜タンパク質の生成

2021.01.14 非IR 論文 #fMRI
Production of membrane proteins in industry: The example of GPCRs
邦題: 産業ベースでの膜タンパク質の生成:GPCRの例
1st: James C.Errey (Evotec)※元Heptares
Last: CédricFiez-Vandal (Soseiheptares)
[学会誌]Protein Expression and Purification
Heptares: 

・準備中

 

2月

mGlu5NAM HTL0014242 前臨床・第1相試験での比較結果

2021.02.06 非IR 論文 #mGlu5
Understanding exposure-receptor occupancy relationships for metabotropic glutamate receptor 5 (mGlu5) negative allosteric modulators across a range of pre-clinical and clinical studies
邦題: mGlu5ネガティブアロステリックモジュレーターの曝露-受容体占有関係における前臨床試験および臨床試験の範囲での理解
1st: Kirstie A Bennett (SoseiHeptares)
2nd: Eugenia Sergeev (Soseiheptares)
Last: Anne E Cooper (Soseiheptares)
[学会誌]Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics
Heptares: Cliona P MacSweeney, Geor Bakker

・前臨床、臨床ベースでmGlu5NAMのHTL0014242と他のmGlu5NAMを比較
・受容体の占有率(RO)と暴露の関係を調査

ターゲット受容体占有率(Target Receptor Occupancy: RO)という非常に大事な指標がある。これはどれだけ薬がターゲットと結合しているかという意味のもので、有効性・安全性を図るうえでとても重要。Heptaresではその測定のために、「放射性標識リガンド」「ポジトロン放射断層イメージング」の二つの技術で成功させている。

・研究の目的:げっ歯類とカニクイザルのROを測定し、血漿への暴露とROの関係性を調べる
・比較対象:HTL001424, Dipraglurant, Mavoglurant, Basimglurantの4つのmGlu5 NAM

【結果】
・特定のROでの血漿暴露で、100倍を超える差がある明確な反応関係がみられた
(訳:同じ条件下で、4つのmGlu5NAMを比較すると100倍の違いが出るほど、明確な投与と反応の関係が出た。)
・100倍の差の中でも、単純なEmaxモデルの傾斜と一致するような関係性を持っていた。
・mGlu5の長い歴史の中でも、こういった暴露と受容体の正式な比較は初めてのこと。暴露とmGlu5受容体との間に一貫して統一された関係性を始めて観察することができた。

引用元:21世紀の臨床開発を支える新しい技術(2)

 

※暴露(exposure)という言葉が難しいです。これは一般的には、「ヒトが薬にさらされる」という意味で暴露と考えてください。

なので、
・4つのmGlu5 NAMでも効果に100倍違いが出る
・ただ、薬の投与量・受容体占有率・薬の効果には共通してEmaxモデルに近い明確な相関関係がある

というように個人的には理解しています。100倍効果があるのがHTL0014242のはずと思いますが、Abstにはあまり明示されていませんでした。
mGlu5を正確に狙える薬なら、副作用の出ない投与量を狙えたり、これ以上投与しても効果に限界あるラインを判断できたりするので結構便利なはずです。受容体占有率が見えるということはそれくらい役立つことなんだと思います。

 

白質消失病に関する遺伝子変異と重症度の関係 ('21/5/29追加)

2021.02.26 非IR 論文 #白質消失病
Vanishing white matter: Eukaryotic initiation factor 2B model and the impact of missense mutations
邦題: 白質消失病: 真核生物由来の開始因子2Bモデルとミスセンス変異の影響
1st: Inna Slynko (Amsterdam Institute for Molecules)
2nd: Stephanie Nguyen (The University of Adelaide)
Last: Marjo S. van der Knaap (Amsterdam University Medical Centers)
[学会誌]Molecular Genetics & Genomic Medicine
Heptares: Chris de Graaf

白質消失病に関する基礎研究
・重症度には大きなばらつきがあり、遺伝子型と表現型に強い相関関係
・ミスセンス変異と重症度とのつながりを評価し、関連性があることを確認した

白質消失病に関する詳細な説明はLINKより

 

3月

接着GPCR:Adgrg6(GPR126) ゼブラフィッシュでのシグナル伝達と疾患 ('21/6/2追加)

2021.03.18 非IR 論文 #Adgrg6 #GPR126
The adhesion GPCR Adgrg6 (Gpr126): Insights from the zebrafish modelCrystal Structur
邦題: 接着GPCR Adgrg6(Gpr126):ゼブラフィッシュモデルからの洞察
1st: Sarah Baxendale (University of Sheffield)
2nd: Anzar Asad (University of Sheffield)
Last: Tanya T. Whitfield (University of Sheffield)
[学会誌]Genesis
Heptares: Giselle R. Wiggin

・接着性GPCR、Adgrg6(GPR126)のシグナル伝達と疾患に関する基礎研究
・ヒトAdgrg6遺伝子の変異は、末梢の髄鞘形成に重篤な障害をもたらすため、ゼブラフィッシュをもとに可能性をレビュー
・近年構造解析が進み、シグナルに影響を与える候補分子が同定されるなど、今後の開発が期待される

レビュー論文のため、各研究者の論文をまとめた内容

 

アミン作動性GPCRとバイトピック・リガンドによる選択性の制御 ('21/5/29追加)

2021.03.19 非IR 論文 #BitopicLigands
Controlling the selectivity of aminergic GPCR ligands from the extracellular vestibule
邦題: アミン作動性GPCRリガンドの選択性の細胞外前庭からの制御
1st: Attila Egyed (Research Center for Natural Sciences Magyar tudósok krt)
2nd: Ádám A.Kelemen (Research Center for Natural Sciences Magyar tudósok krt)
Last: György M.Keserűa (Research Center for Natural Sciences Magyar tudósok krt)
[学会誌]Bioorganic Chemistry
Heptares: Chris de Graaf

・アミン作動性GPCRとバイトピック・リガンドを使った選択性改善の基礎研究
・フラグメントドッキングに基づくスクリーニングから、ドーパミンD2からD3、5-HT1Bから5-HT2Bに選択制を持つ化合物を生成
・最後にヒスタミンH1の効力を維持しながらムスカリンM1の副作用を排除した化合物の生成に成功

Bitopical Ligands(バイトピック・​リガンド)について、二価リガンド(bivalent ligands)という言葉があり、その内容をwikiから抜粋
二価リガンド(bivalent ligands)は、不活性リンカーで連結された2つの薬物様分子(ファーマコフォアまたはリガンド)で構成されている。 二価リガンドには様々な種類があり、ファーマコフォアが何を標的とするかによって分類されることが多い。 ホモ二価リガンド(homobivalent ligands)は、同じ受容体の2つのタイプを標的としている。 ヘテロ二価リガンド(heterobivalent ligands)は、異なる2種類の受容体を標的としている[11]。 バイトピック・リガンド(bitopic ligands)は、同じ受容体上のオルトステリック結合部位とアロステリック結合部位を標的としている[12]。

 

アデノシンA2A受容体 結合の違いによる結晶構造の違い ('21/5/30追加)

2021.03.25 非IR 論文 #A2A
Crystal Structure and Subsequent Ligand Design of a Nonriboside Partial Agonist Bound to the Adenosine A2A Receptor
邦題: アデノシンA2A受容体に結合したノンリボシド部分アゴニストの結晶構造とその後のリガンドデザイン
1st: Tasia Amelia (Leiden University)
2nd: Jacobus P. D. van Veldhoven (Leiden University)
Last: Adriaan P. IJzerman (Leiden University)
[学会誌]Journal of Medicinal Chemistry
Heptares: Elena Segala, Grégory Verdon, Robert K. Y. Cheng, Robert M. Cooke

アデノシンA2A受容体(A2AR)の結晶構造に関する研究
・小規模な誘導体ライブラリーを開発し、放射性リガンド結合試験での親和性などを評価
一部の部分アゴニストは、インバースアゴニストに役割が変化。結合に関するさらなる知見を与えた。

要約すると、”ほんの少しの分子の違いで、一部の部分アゴニストはインバースアゴニストに役割が逆転する"らしい。

その理由として、結合部位の近くに3つの水分子があり、この存在による微妙な変化が活性化プロファイルを劇的に変化させていることを示唆。今回新たな構造が解明されたことで、A2A受容体の構造のレパートリーが大幅に拡大し、ほかのGPCRよりもリガンド結合ポケットの詳細な解析が可能になった。

 

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