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Shiroshiroの投資ノート

そーせいグループ 研究

そーせいの研究業績:2021年10~12月

そーせいグループ株式会社の研究発表についてまとめるページです。
そーせいの研究業績:2021年7~9月
そーせいの研究業績:2022年1~6月

10月

Orexia社、ソフトウェアプラットフォーム企業のSchrödinger社とコラボ('21/10/23追加)

2021.10.18 非IR #OX1 #OX2
Centessa Pharmaceuticals Subsidiary, Orexia Therapeutics, and Schrödinger Announce Collaboration to Discover Novel Orexin Receptor Agonists
邦題: センテッサ社の子会社であるオレキシア・セラピューティクス社とシュレーディンガー社がオレキシン受容体作動薬の発見を目的とした共同研究を発表
企業提携の話のため、Authorなし

・オレキシン2受容体(OX2R)を標的に新規治療法発見に焦点
・OrexiaはSchrödingerの計算機科学プラットフォームにアクセス
・Schrödingerは使用料とマイル、1桁台のロイヤリティを得る

オレキシンの従来の狙いはナルコレプシー1型だが、ここではそれを超えたナルコレプシー2型や特発性過眠症、日中の過度の眠気など、オレキシンアゴニズムの可能性を最大限引き出して、幅広い追加の適応症を狙う。武田が失敗したTAK-994はナルコ1型。

 

Cambridge大とのAI共同研究の成果発表('21/10/23追加)

2021.10.20 知識 #AI #計算機科学
Sosei Heptares boosts Artificial Intelligence and Computer-Aided Drug Design capabilities focused on GPCR-targeted drug discovery with new partnered initiatives
邦題: AIおよびコンピュータ支援ドラッグデザイン能力強化に向け新たなパートナーとの取り組みを開始
1st: Morgan Thomas (University of Cambridge)

HeptaresとCambridge大の共同研究成果として、AI in ChemistryとERNESTの2学会で研究発表
・1st AuthorのMorgan Thomas氏の研究によりAIや強化学習に重要なスコアリング手法を生み出した
・博士課程の学生育成へ、大学や企業との共同研究プログラム"ALLODD"、"BBSRC CTP"に参加する

キーマンはCambridge大の博士課程中の学生Morgan Thomas氏とHeptaresのChris De Graaf氏。論文については2021年5月分を参照
"ALLODD"
14名の学生と13の学術/産業組織間のコラボレーションの元、結合モデル関する研究テーマが与えられ、ホスト組織に滞在してトレーニングも行う。
Heptaresのテーマは"GPCRアロステリックモジュレーターのコンピューター支援創薬"(指導員Graaf氏、2022年秋から)
"BBSRC CTP"
こちらは学生225人に29の企業と12の学術機関という事でもっと大規模なもの。詳細はなかったので省略。

 

11月

Cambridge大とのAI共同研究論文 ('21/11/7追加)

2021.11.04 非IR 論文 #AI #計算機科学
Applications of Artificial Intelligence in Drug Design: Opportunities and Challenges
邦題: ドラッグデザインにおける人工知能の応用。機会と課題
1st: Morgan Thomas (University of Cambridge)
2nd: Andrew Boardman (University of Cambridge)
Last: Andreas Bender (University of Cambridge)
[学会誌]Artificial Intelligence in Drug Design
Heptares: Chris de Graaf

・Cambridge大とHeptaresの共同研究を行っていた人のAIに関する論文
・AIのドラッグデザインへの応用として、仮想スクリーニング、コンピュータ支援合成、de novo上での分子生成を例にしてレビュー
・今後のAIの課題としての予測不確実性の定量化や、モデルの挙動説明についても議論

 

M1候補薬 構造から臨床までの作動薬開発の設計 ('22/3/26追加)

2021.11.4 IR 論文 #M1
From structure to clinic: Design of a muscarinic M1 receptor agonist with potential to treatment of Alzheimer’s disease
邦題: 構造から臨床へ。アルツハイマー病治療薬として期待されるムスカリンM1受容体アゴニストの設計
1st: Alastair J.H. Brown (Sosei Heptares)
2nd: Sophie J. Bradley (Sosei Heptares)
Last: Andrew B. Tobin  (University of Glasgow)
[学会誌]Cell
Heptares: Fiona H. Marshall, Giles A. Brown, Kirstie A. Bennett, Jason Brown, Julie E. Cansfield, David M. Cross, Chris de Graaf, Brian D. Hudson, Edward Hurrell, Jan Liptrot, Giulio Mattedi, Pradeep J. Nathan, Krzysztof Okrasa, Greg Osborne, Jayesh C. Patel, Mark Pickworth, Robert T. Smith, Tim Tasker, Christopher J. Langmead, Robert M. COoke, Prakash Rucktooa, Miles S. COngreve, Malcom Weir

M1作動薬を設計することを目的に探索から臨床への筋道を示した大規模論文。
・M1作動薬が前臨床で認知機能向上、ヒトへの投与で低い副作用を示す
・M1作動薬によって高齢者の学習・記憶中枢を活性化する

手順は、
・M1用化合物のスクリーニング
・M1結晶構造生成(StaR)&解析
・HTL9936生成のドラッグデザイン
・HTL9936複合体の結晶生成&解析
・in vitro(試験管内)でのassay
・前臨床モデルでの評価(犬→霊長類
・健康なヒトでの安全性評価
・健康な高齢者での認知評価
10年近くの研究の成果が記載されている。

 

12月

Biased-M1治療薬による神経保護の可能性 ('22/3/2追加)

2021.12.10 非IR 論文 #M1
Biased M1 muscarinic receptor mutant mice show accelerated progression of prion neurodegenerative disease
邦題: 偏向M1ムスカリン受容体変異マウスによる、プリオン神経変性疾患の進行の加速
1st: Miriam Scarpa (University of Glasgow)
2nd: Colin Molloy (University of Glasgow)
Last: Sophie J. Bradley (University of Glasgow)
[学会誌]PANS
Heptares: Sophie J. Bradley

英グラスゴー大によるM1の基礎研究。Heptaresの関係者も参加
・疾患修飾(原因の元から直す)効果が実証されているが、M1受容体が固有の神経保護活性を発揮することを明らかにした
・リン酸化状態を維持するよう設計された次世代M1受容体リガンドは、神経保護をもたらしつつ低い副作用を示す可能性をもつ

解説
元々M1は症状改善薬(対症療法、病気自体は良くならないもの)の認識だったが、最近、前臨床モデルでは疾患修飾薬(病気そのものを遅らせる薬)として、そーせい含め研究者の注目が集まっていた。 そこでbiased(偏向)M1シグナルしか出ないプリオン病マウスを使い、故意に受容体の"リン酸化”状態を維持することで神経保護を発揮し、プリオン病マウスの寿命が延長することを立証した。

超訳: リン酸化状態を維持できるようなbiased-M1なら、病気の進行を遅らせつつ、低い副作用を示す次世代M1薬になるかもしれない

 

仮想スクリーニングに関する総説論文 ('22/4/5追加)

2021.12.18 非IR 論文 #SBDD
Structure-Based Virtual Screening for Ligands of G Protein–Coupled Receptors: What Can Molecular Docking Do for You?
邦題: Gタンパク質共役型受容体のリガンドの構造に基づく仮想スクリーニング: 分子ドッキングで何ができるか?
1st: Flavio Ballante (Uppsala University)
2nd: Albert J Kooistra (Uppsala University)
Last: Jens Carlsson (Uppsala University)
[学会誌]Pharmacological Reviews
Heptares: Chris de Graaf

・SoseiHeptaresのメンバーを中心とした仮想スクリーニングに関する総説論文
・GPCRにおけるリガンド探索のため、一般的なワークフローなどについての紹介
・今後の応用についての現状を評価

本質的には新たな発見を示すものではなく、わかっていることをまとめたもの(総説論文)になっている。
Conclusion(結論)の部分で述べられているのは、「バーチャルスクリーニングを使用する十分な機会が与えられていること。」「リガンド同定には、スクリーニング手法の他に、結合部位の性質やライブラリの構成も影響されること」「次世代のGPCR医薬品の追求に不可欠であること。」が示されている。

いくつかメモ:
・小分子リガンドは、高い親和性をもつ化合物がライブラリー内に多数含まれているが、ペプチドなどに結合するGPCR(ニューロテンシン、オレキシン、CXCR4)などはあまり公開されていない。浅く、開いた、小分子が収まるよりも大きなポケットを持つ受容体では、リガンド特定をより困難にさせる
・アゴニストが、アンタゴニストのような結合をする内容がスクリーニングから出てきても驚くべきことではない。活性と不活性の相対的な強度の差によって、観察される効果が決まる
・ドッキングスクリーンがサブタイプ選択的リガンドでは、リガンドを特定できなかったことは驚くべきことではない。たとえば、ムスカリン、オレキシン、オピオイド受容体など。ドッキングプログラムが、受容体の高度な柔軟性を考慮しなければならないため。
・GPCRの構造をホモロジーモデリング(ライブラリーから共通で同一なものを引用し、構造を類推する手法)で特定する方法は、正確なモデルが無ければ成功率は下がる。不正確なテンプレートしか使えない場合、4倍以上低いヒット率となる事例も存在する。

 

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